美国约翰霍普金斯大学Serebruany VL教授曾发表文章阐述自己的观点，他认为PLATO研究中的死亡率数据自相矛盾、疑点重重，并列举了众多急性冠脉综合征（ACS）研究证据进行比较分析（Thromb Haemost. 2011;105:752–759）。

 

    PLATO研究中试验药物替格瑞洛组的全因死亡率（4.5%）和心血管死亡率（4.0%）均较高，而对照药氯吡格雷组的死亡率更高（分别为5.9%和5.1%），如此之高的死亡率可以说是前所未有。尤其令人困惑的是，PLATO研究的基础治疗已非常完备，阿司匹林使用率为95%，他汀使用率为90%，46%的患者进行了氯吡格雷预处理，而且双联抗血小板治疗时长相对较短（6~12个月），未完成随访的患者较多。尽管如此，PLATO研究还是创了ACS研究死亡率的新高（图1）。可以看到，其中CURE研究死亡率与PLATO研究最为接近，但PLATO研究纳入患者的时间晚8年，这类患者吸烟更少、接受更严格的血压控制和降脂治疗、更多的阿司匹林联合治疗以及氯吡格雷预处理治疗，却仍出现了更高的死亡率，这一现象缺乏合理的解释。

 

   

图1. ACS研究中的全因死亡率

 

    Serebruany VL教授认为，即使“概率”也无法解释为什么PLATO研究中两组都有如此高的死亡率，且考虑到研究发起者在除美国外的绝大部分国家都是自我监测，因此其死亡率数据值得怀疑且应被独立评估。

 

    疑点之二：PLATO研究中累积死亡风险趋势异常

 

    反观其他ACS研究，ISIS-2（阿司匹林）和COMMIT（氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林）中，死亡差异均在研究早期出现，后期逐渐趋于平衡、差异并没有进一步扩大。唯独PLATO研究，早期替格瑞洛的死亡风险高于氯吡格雷，而到了后期其死亡风险才低于氯吡格雷，且差异随时间推移而逐渐变大，这种异常趋势前所未有，值得深思。在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）亚组人群中，其生存曲线也和TRITON（普拉格雷 vs. 氯吡格雷）完全不同。TRITON研究中，普拉格雷在2个月时表现出“中度”的死亡获益；但尽管PLATO研究中这类高危ACS人群的样本量是2.5倍，“更优的”替格瑞洛同样在2个月时，相比氯吡格雷却无额外的死亡风险获益（图2）。这一点值得关注，且缺乏科学的解释。

 

   

图2. 与其他抗血小板研究相比，PLATO研究的累积死亡风险趋势出现明显异常

 

    疑点之三：PLATO研究美国亚组出现相反结果

 

    不同于PLATO研究的整体结果，其美国亚组的死亡率更低（3.2% vs 3.8%）（图3），不仅有利于氯吡格雷，更重要的是这数据和TRITON研究的死亡率（3.2%）以及ACUITY研究中的1年死亡率（3.6%-3.9%）非常匹配。

 

   

图3. 美国亚组出现相反结果：氯吡格雷优于替格瑞洛

 

    由于美国的研究中心是由第三方CRO（临床研究组织）监察，其观察到的死亡率和其它绝大部分国家的由研究者自行监察观察到的死亡率，约有1.5%~2.0%的差异，这是美国亚组出现相反结果的一种可能解释。尤其是在美国食品药品监督管理局（FDA）的评估报告中，甚至出现过1个“复活”病例，更令人怀疑自我监测、而非CRO监察到的死亡情况的真实性与可靠性。

 

    疑点之四：PLATO研究中行早期PCI及置入药物涂层支架（DES）患者应用替格瑞洛无生存获益

 

    PLATO研究中，替格瑞洛较氯吡格雷增加行早期PCI患者的全因死亡率，30天死亡风险比（HR）为1.89（P=0.002），1年死亡HR为1.41（P=0.012）。进一步分析发现，PLATO研究中替格瑞洛的获益主要来自置入金属裸支架（BMS）的患者，而DES中无获益证据。最新发表的CHANGE DATP研究结果显示，对于置入二代DES的PCI患者，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的全因死亡率偏高，且临床净获益显著降低（Presented at ESC2017）（图4）。以上证据一致表明，关于替格瑞洛的生存获益仍存在很大争议。

 

   

图4. 替格瑞洛在PCI患者中的生存获益存在争议

 

    临床启示：临床医生应客观评估氯吡格雷 vs. 替格瑞洛的生存获益

 

    在死亡风险方面，氯吡格雷和替格瑞洛究竟孰优孰劣？实际上，迄今为止，替格瑞洛的“生存获益”仅仅源自PLATO这一项研究。之后所有试图再次证实替格瑞洛“生存获益”的研究均以失败告终，包括PEGASUS研究、PHILO研究、SOCRATES研究和EUCLID研究。而2017年欧洲心脏病学学会（ESC）年会上发表的FAERS研究，不仅没有证实替格瑞洛的“生存获益”，反而发现其死亡率较氯吡格雷明显升高。该研究基于FDA不良事件报告系统数据库，其结果显示，在2015年度数据库中，替格瑞洛的全因死亡、心脏不良事件和血栓性不良事件风险均显著高于氯吡格雷，其中死亡率较氯吡格雷显著增加达69%（14.7% vs. 8.7%，P<0.0001）；即使在整个FAERS数据库中，替格瑞洛相关死亡风险也显著高于氯吡格雷（12.4% vs. 11.6%，P=0.018）[European Heart Journal. 2017;38(Suppl):513-514以及European Heart Journal.2017;38(Suppl):925]。以上结果令人深思。

 

    最后，需要强调的是，医学是个严谨、严肃的学科，无论是辩论还是质疑，都应基于求实求真的原则，而非利益驱使，其最终目的都是通过全面客观的数据分析，帮助临床医生做出更好的临床决策。随着循证医学证据的逐渐积累，相信人们对不同P2Y12抑制剂的认识也将更加深入，PCI患者的抗血小板药物治疗也将得以进一步优化。