编者按：尸检发现大约20%~25%的成年人存在卵圆孔未闭。多年来人们普遍认为卵圆孔未闭的存在与不明原因缺血性脑卒中、先兆性偏头痛、减压病有一定的关系，而且封堵治疗可能有益此类患者的症状改善。但是近年来许多学者提出了不同的观点：认为卵圆孔未闭和脑卒中、偏头痛的关系被过分夸大，封堵治疗并不能有效解决以上问题。那么，卵圆孔未闭和脑卒中究竟是一种什么样的关系，封堵治疗有必要吗？

卵圆孔未闭（PFO）封堵专家：王广义

    首先让我们谈谈卵圆孔未闭(patent foramen ovale， PFO)的形成，发现和认识，卵圆孔未闭存在究竟是否与不明原因缺血性脑卒中、先兆性偏头痛、减压病有关系。

    众所周知PFO是指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔黏连、融合充分闭合卵圆孔，从而导致心房水平分流的一种常见先天性心脏病。早在1564年Leonardi第一次描述PFO的解剖结构[1]。长期以来人们认为PFO一般不引起两房间的分流，对心脏的血流动力学并无影响，因而认为“无关紧要”。在1877年，德国病例学家Julius Cohnheim首先描述血栓可以绕过肺循环通过PFO引起的脑卒中，并且提出矛盾栓塞的假说即静脉血栓可以通过PFO引起外周动脉的栓塞[ 2 ]。在胎儿期的卵圆孔作为一个生理通道，允许血液自右心房流入左心房，维持胎儿血液循环。胎儿出生后，随着肺循环的建立，左房血流和压力增高，引起卵圆孔功能性关闭，大多数人在出生后5～7月左右，继发隔和原发隔互相融合在一起，原发隔从左房侧封闭卵圆孔形成永久性房间隔。卵圆孔完全闭合者在1岁儿童只占18%，在两岁儿童中占50%。若大于3岁的幼儿卵圆孔仍不闭合称PFO。成人尸检发现大约20％-25％的成年人有PFO存在[3]。

    近年研究发现PFO的存在与不明原因缺血性脑卒中、先兆性偏头痛、减压病有一定的关系，而闭合PFO可能有益此类患者的症状改善。但是有一些研究提出了不同的观点：认为PFO和脑卒中、偏头痛的关系被过分夸大，闭合PFO并不能的有效的解决以上问题。现在把两方面的焦点问题作以总结和评述。

PFO和不明原因的脑卒中的关系

正方：候海军大夫

    越来越多的研究发现， PFO与年轻人（<55岁）缺血性脑卒中有明显关联。最近一系列研究中不明原因的脑卒中病例[ 4、5 ]，发现年轻患者（<55岁）中PFO发生率较高约为47～56%，而年龄大于55岁的患者中PFO的发生率为4～18%。年轻患者中PFO可能是矛盾栓塞的一个主要原因。另外，法国的Mas等组织实施了一个多中心、回顾性队列研究[6]，分别观察不明原因的缺血性脑卒中患者，该研究纳入581例年龄18～55岁的，近3个月内缺血性脑卒中，经过临床系统检查找不出明确的脑卒中原因的患者。结果发现其中267 例年龄较轻者(占总人数的45% )存在PFO，这些人较少有传统的脑卒中危险因子如吸烟、高脂血症、高血压等，提示PFO可能是年龄较轻者脑卒中的原因。

    一些学者论证了PFO介导的隐源性脑卒中具有生物学合理性。有诸多的病例报道已经提供了在PFO处捕获栓子的证据，从而支持矛盾栓塞为脑卒中的病理生理学机制。最近有学者报道了2例骑跨PFO的肺栓塞病例[7]，进一步证实了矛盾栓塞的可能性。存在PFO（右向左分流）的房间隔瘤患者发生脑栓塞几率显著增加，而没有PFO的房间隔瘤几乎没有发生脑血管事件的危险。最近有人提出了“经济舱综合征”的概念，指合并PFO患者在长距离飞行后不久易发生卒中。在深静脉血栓和肺栓塞第一年复发卒中的危险性分别增加2.2倍和2.9倍[ 8 ]。Konstantinides S等观察了139个患有肺动脉栓塞的患者，是否存在PFO其临床后果迥异。存在PFO的患者更易死亡和罹患卒中或周围栓塞；PFO成为死亡的独立危险因素[ 9 ]。PELVIS  (Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke) 研究发现卒中合并PFO患者发病2天内发现盆静脉血栓的概率高于有明确原因的卒中[10]。以上证据均支持血栓通过PFO引起了矛盾栓塞[ 10 ]。

 

反方：周志彬大夫

    另外一些研究者认为有些研究可能夸大的PFO对不明原因脑卒中的作用。美国梅奥医院Meissner等的一项以随机选取的人群样本为研究对象的前瞻性研究显示[ 11 ]，PFO不是脑血管事件的独立危险因素。在该研究中，Meissner等以参加一项卒中预防研究的585名从人群中随机选取的、年龄≥45岁的个体为研究对象，对其进行经胸和经食管超声心动图检查。结果显示，该人群的PFO和房间隔动脉瘤（ASA）发病率分别为24.3%和1.9%；在140例PFO患者中，6例（4.3%）合并ASA，而在437名非PFO者中，5例为ASA（1.1%）；在中位时间为5.1年的随访期间，41人发生了脑血管事件（包括脑血管病相关性死亡、缺血性卒中和一过性脑缺血发作）。进一步分析显示，经年龄和合并症校正后，PFO患者发生脑血管事件的危险并未显著增高，而ASA患者发生脑血管事件的危险是非ASA者的3.72倍。Petty等[ 12]对1072例住院患者进行了病例对照研究，考虑到PFO分流程度的影响后，仍无法证实PFO是普通人群发生不明原因脑血管事件的独立危险因子。Bonati等[13]用弥散加权磁共振成像和经胸/经食道超声心动图对48例合并PFO的原因不明缺血性脑卒中患者检测后发现，伴房间隔瘤是PFO多发性脑缺血损伤的独立危险因子，可使卒中风险增加，而PFO大小、右向左分流量与之无明显相关。Meier[14]在对近年的多项研究分析总结后认为，发生反常性栓塞致不明原因脑血管事件可能与存在房间隔瘤、下腔静脉瓣、希阿里网等解剖学结构异常，静脉血栓形成，右心房压力过高，高凝或血栓前状态等多个危险因素的共同作用有关; PFO可能仅是其中的一个次要因素。

PFO和再次脑卒中的风险分析

正方：候海军大夫

    一个不明原因的脑卒中的患者如果合并PFO，那么会不会增加再次卒中的可能呢，这个问题决定了PFO治疗的价值和脑卒中的预防措施。目前发表的有限的几个观察研究提示：无论是服用抗血小板药还是口服抗凝药，卒中合并PFO的患者1年内复发卒中或TIA的风险为3.4-12%。Homma 和 Sacco最近总结了9组药物治疗的研究[15 ]，943个隐源性脑卒中复发TIA或卒中的年风险性为4.2（95%CI：3.4-5.0%），复发卒中、TIA或死亡的年风险性为4.9%（95%CI：3.8-5.9%）。应用抗血小板和抗凝药组相比，抗凝药组复发的危险较低。口服抗凝药作是一个有效预防手段，但患者依从性差而且带来了出血的风险。而没有PFO患者中每年发生卒中的可能性在1%以下。所以在没有其他脑卒中原因的前提下，PFO可能是再次脑卒中的独立的危险因素，利用介入的方法来闭合PFO看起来更有理由。

    Mas 报道了581个隐源性脑卒中患者[16 ]，其中有不存在PFO的，也有合并PFO的，还有合并PFO且伴ASA的，使用阿司匹林300mg每天治疗。4年后复发脑卒中或TIA的比率分别为6.2%（无房间隔异常），5.6（仅有PFO）；19.2%（PFO合并ASA），作者认为，仅有PFO者和无房间隔异常者复发脑卒中的风险性低。但合并房间隔瘤者用抗血小板治疗不能得到有效保护，需要其他的预防手段，比如经皮PFO封堵术。值得注意的是，无房间隔异常者比存在PFO者有更多的卒中危险因素，如高血压、高血脂、吸烟，会使无PFO组的复发率升高；这可能掩盖了PFO的危险性。仅有PFO者复发的危险性低，但不能够排除经皮封堵会进一步减少脑缺血事件，

反方：周志彬大夫

    反对者认为PFO并不会天然地增加卒中的危险，证据来自2个前瞻性人群研究（Meissner I 等，2006； Di Tullio MR等， 2007）[17、18 ]，结果显示存在PFO的人的第一次卒中风险并没有显著增加。更激烈的争论来自对两项前瞻性研究结果（PICSS研究和前述Mas的研究）的解读。对Mas的研究，保守派认为其并没有得出PFO会增加卒中复发的风险；而PICSS研究更是如此[19 ]，对任何卒中亚型的患者，包括合并PFO和ASA的患者组，并没有增加卒中复发的风险(8.0% versus 7.7%; relative risk-1.04; 95% CI， 0.51 to 2.12)。保守派的另一看法是在青年的隐源性脑卒中患者，真正卒中复发的几率非常低（<2%，服用阿司匹林或抗凝药后），不值得行封堵术。因此美国神经病学质量标准分会的报告结论为PFO不会增加接受内科治疗的原因不明性卒中的复发或死亡风险;而PFO合并房间隔瘤可能会增加复发风险。

封堵治疗和并发症

正方：候海军大夫

    在PFO治疗方法的选择方面，尤其是对于单纯性PFO患者或病因不明性卒中患者的PFO，究竟是选择抗凝或抗血小板治疗还是实施经皮封堵术，临床上一直存有争论。由于尚无随机对照研究提供确切的证据，而以往的研究又存在纳入标准不统一、选择偏倚、未采用盲法等缺陷，对药物治疗与经皮封堵术进行比较非常困难。目前小样本的研究观察封堵治疗优于药物治疗， Wöhrle总结了8个研究998个药物治疗的患者和12个研究2016个经皮PFO封堵的患者[20]。经皮PFO封堵组的卒中或TIA年发生率较低于药物治疗组（1.3vs5.2%），和无PFO患者的复发率相当。Windecker and Meier研究了308个卒中合并PFO的患者[21 ]，158人药物治疗，150人封堵治疗。封堵的病例存在较大的分流并且更易复发脑血管疾患，但年龄和其他的心血管危险因素与药物治疗组无不同。封堵的患者4年内不良事件（死<