王伟民  北京大学人民医院
　　血小板P2Y12ADP受体拮抗剂氯吡格雷是目前临床上常用的抗血小板药物。每日75 mg维持剂量的氯吡格雷安全有效，但血小板高反应性患者服用氯吡格雷后仍可发生血栓事件，本文探讨氯吡格雷对不同患者的疗效。
　　氯吡格雷需转化为活性代谢产物后才能发挥作用，细胞色素P450（CYP）在氯吡格雷的代谢中起重要作用。既往研究显示，非功能性等位基因CYP2C19 *2携带者的氯吡格雷血浆活性代谢物水平较低，导致体内残留血小板活性增高，从而增加支架内血栓形成等心脏事件的发生风险。
　　随机、双盲、多中心的ELEVATE-TIMI 56试验旨在评估大剂量氯吡格雷能否改善CYP2C19*2携带者的药物反应性。2011年AHA科学年会上，来自波士顿布莱根妇女医院的Dr. Jessica Mega公布了该试验的结果。研究共纳入333例接受CYP2C19等位基因基因型分析的心血管疾病患者，受试者入组前4周~6个月因心肌梗死和（或）接受经皮冠状动脉介入治疗而每日服用75 mg氯吡格雷。之后根据基因型，给予患者不同维持剂量的氯吡格雷，进行4个14天的治疗周期。86例CYP2C19*2等位基因携带者（80例杂合子，6例纯合子）随机接受每日75 mg、150 mg、225 mg和300 mg氯吡格雷4个14 天疗程治疗，而247例非CYP2C19*2等位基因携带者接受每日75 mg和150 mg氯吡格雷各2个14 天疗程治疗。每个疗程结束后测定血管扩张剂刺激磷蛋白（VASP）血小板反应性指数（PRI），并应用Verify Now P2Y12即时监测系统（Accumetrics）测定血小板功能。
　　结果显示，CYP2C19*2等位基因携带者血小板反应性显著高于非携带者。携带者和非携带者平均VASP PRI分别为70%和57.5%，而平均P2Y12反应单位（PRU）分别为225.6和163.6。携带者达到非携带者75 mg标准剂量的血小板反应性需要3倍每日维持剂量（225 mg）。CYP2C19*2杂合子携带者使用75 mg、150 mg的氯吡格雷对血小板无反应性比例分别为52%、26%，当剂量达到225 mg或300 mg时，此比例下降至10%。CYP2C19*2纯合子患者（约达到2%），即使氯吡格雷剂量达到4倍标准剂量（300 mg），仍达不到最佳血小板抑制程度，平均VASP PRI是68.3%，平均PRU是287.0。75 mg、150 mg、225 mg和300 mg剂量组患者的依从率分别为97.3%、98.1%、98.6%和98.3%。未见死亡、脑血管事件或心肌梗死溶栓治疗（TIMI）重大或轻微出血事件。简言之，携带氯吡格雷一个等位基因（CYP2C19*2）的稳定冠心病患者需要3倍常规剂量的氯吡格雷（225 mg/d）才能达到类似于非携带者常规剂量（75 mg/d）的血小板活性，而携带两个等位基因的患者，即使300 mg/d的剂量都达不到可比较的血小板抑制程度。
　　目前，普罗格雷等新的血小板P2Y12ADP受体拮抗剂已用于临床，对于服用氯吡格雷疗效不佳的患者，可使用其他抗血小板药物如普拉格雷或替卡格雷。但氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物，这项研究提示对那些接受支架治疗的高血栓风险患者有可能必要进行基因型检测，CYP2C19*2纯合子或杂合子患者通过增加剂量可提高药物的活性代谢物水平。目前的问题是如何将基因型分析应用于日常临床实践，优化氯吡格雷的血小板抑制作用，使更多患者获益。