《国际循环》：近年来针对升高HDL水平降低心血管事件风险的研究一再得到阴性结果，这一领域的研究目前是否还具有一定的前景？
　　李国华教授：ILLUMINATE研究、AIM-HIGH研究、dal-OUTCOMES研究为主要的以升高HDL为目的阴性结果研究，以及发表在柳叶刀杂志上的遗传学研究表明能增加HDL水平的基因突变个体心脏病发生的风险并没有降低。在经历了一系列阴性实验结果后，升高高密度脂蛋白作为一种治疗方法来降低心血管病发生风险的观念将面临尴尬境地。但脂质研究专家在最近召开的2012欧洲动脉粥样硬化学会会议上坚称HDL假说并没有走入绝境，在这方面的继续深入研究仍是迫切必要的。
　　HDL可以有效促进巨噬细胞胆固醇外流、合成的HDL颗粒有利于清除动脉内的胆固醇。但这与血循环中少量HDL增高明显不同。我们想确保HDL是空心的，可以容纳胆固醇。到目前为止的升高HDL疗法的大样本实验效果不佳的原因之一可能仅仅增加了已经过载的HDL。我们需要从HDL功能方面来完善HDL假说，如巨噬细胞胆固醇外流与冠状动脉心脏病的关系要比单纯HDL水平密切得多。因此，这个领域仍有希望。
　　目前所做的研究并不能充分验证HDL假说是否正确。发表在Lancet上的遗传学研究结果解释存在严重缺陷。CETP基因的突变可以升高HDL，减少胆固醇酯转移蛋白CETP，使心血管疾病发病率明显下降。但是这个基因也会引起LDL的减少，所以好处并不能完全归于HDL。但这正是遗传学研究体现的CETP突变可以降低心血管疾病发病风险的观点。结论就是如果你的CETP活性降低，就会有高浓度HDL和低浓度LDL，心血管疾病发病风险就会下降。除内皮酯酶基因之外，the Lancet杂志发表的研究评估的只是与HDL增高相关众多基因中的一小部分。内皮酯酶基因能显著升高HDL，但不能减少冠心病风险。这意味着基因突变导致的HDL升高并没有增加或削弱其功能。目前的研究仅检测HDL水平是不够的。我们需要了解基因如何影响HDL功能，但这很难去检测。HDL非常复杂。检测已存在物质的数量是无益的，我们需要知道他是怎么起作用的。
　　HDL具有许多功能：除了将胆固醇移出巨噬细胞，它可以抑制LDL氧化，促进上皮修复，还具有抗糖尿病、抗炎、抗血栓性能。我们并不知道哪些性能对临床是重要的，也不知道需要检测哪个功能。更多对HDL功能的基础性研究是需要的。
　　更多大样本outcome trials正在进行中，在torcetrapib（罗氏开发的升高HDL的药物，dal-OUTCOMES研究）失败之后，很多人认为CETP抑制剂产生了无功能的HDL，但这种观点并不完全成立，其脱靶毒性是该药缺乏有效作用的合理解释，在dal-OUTCOMES研究中，HDL增加了30%，但是对LDL并没有作用，很可能我们必须要同时升高HDL和降低LDL才会产生作用，这与遗传学研究结果一致。在评估Anacetrapib通过脂质修饰发挥作用的随机试验中，更有效的潜在CETP抑制剂已经被发现。anacetrapib(默克)可以最高增加HDL140%，降低LDL35%至45%。另一个CETP抑制剂evacetrapib(Lilly)具有相似的作用，即将开始large-scale实验。如果这些实验仍没有效果，只能说CETP抑制剂不是我们要走的路，但是现在下结论太早了。